前言
慢性鼻窦炎的病理生理机制对于长期只是从事临床工作的我们来说，有时确实有些费力，涉及到很多基础内容。但是对于病理机制的理解会有助于我们更深入的认识疾病的深度，进而改变我们临床治疗的策略。我怀揣敬畏之心，在自己有限的能力之内，尽量准确的表达指南的意思，便于鼻科学的学生和同行简要了解该指南内容。上一期是学习到了CRS的炎症机制，对三型CRS做了概述，本次学习依然CRS的炎症机制，重点是环境因素。
（二）CRS的炎症机制
1）引言
EPOS故意宽泛的将慢性鼻窦炎(CRS)定义为临床综合征，在定义内没有提到病因、发病机制、临床表现。是因为，只有少部分患者，CRS综合征与已知的全身疾病或局部病变有关。而绝大多数CRS患者病因不明，尽管被发现有多种环境和基因因素参与。
慢性鼻窦炎(CRS)是一种临床综合征，而不是一种特殊的疾病，其特征是鼻鼻窦黏膜持续性、症状性炎症超过12周。
从发病机制的角度来看，整体炎症机制可以概括如下图（图1）。宿主和环境因素随着时间的推移相互作用，导致了黏膜屏障的破坏，触发一条或多条慢性组织炎症的机制途径（就是CRS的内在表型)，从而导致临床表现(表型）。因此这一章节章主要是回顾宿主和环境因素相互作用以及随后产生的机制途径。
图1CRS的病因及发病机制的概要图
虽然这一领域仍然需要积极研究，但整体上已经有三方面的共识。
（1）CRS通常是一个顺行过程（antegradeprocess），由经鼻吸入的外源性致病因子和宿主免疫系统之间功能失调的相互作用引起黏膜炎症。
（2）具体的致病因子可能在不同患者中重要性不同，导致不同类型的组织炎症（内在表型）。
（3）而临床特征（表型）、病史和对治疗反应将取决于疾病的黏膜炎症情况（第一条）和内在表（第二条）。
自EPOS以来至今，有大量相关研究发表，因此本次指南系统回顾了年1月到年5月发表的相关研究。在此基础上更新目前对CRS病因和发病机制的认识。首先对CRS的环境因素和宿主免疫进行综述。最后一节讨论CRS的内在表型。
2）环境因素（Environmentalfactors）
（1）病毒（Viruses）
普通感冒是由RNA病毒引起的，是最常见的病毒疾病。体外研究表明，鼻病毒感染与CRS加重有关，包括导致细菌粘附增加、增加了继发性微生物感染（细菌、真菌或其他病毒）的易感性，破坏黏膜屏障的完整性，加重下呼吸道疾病症状(如哮喘、CF和支气管扩张患者)；损害呼吸道上皮（包括上皮坏死；纤毛功能障碍；损害粘液纤毛清除和导致粘液过度产生）。
鼻病毒和呼吸道合胞病毒：学者发现CRSwNP患者ESS术后的鼻病毒和呼吸道合胞病毒感染率为33%，高于文献报道的普通感冒患者（10%）。病毒感染会激活人呼吸道上皮的TLR3（Toll样受体9）和TLR7-9信号传导。Tengrothetal[]显示TLR9（Toll样受体9）介导的微生物防御缺陷接近息肉起源的解剖部位，这或许能解释病毒诱导的息肉生长。Golebskietal[]将CRSwNP患者黏膜上皮细胞暴露于各种TLR特异性激发因子条件下，与对照上皮相比，息肉组织中检测到较高的TSLP基因和蛋白表达，这可能反映病毒感染对CRSwNP发病机制的作用。
冠状病毒是检测到的最常见的病毒，然而，Liaoetal[]显示约70%的受试者有病毒感染，CRS患者与正常组病毒分布没有显著差异，没有病毒感染症状、CT或内镜评分与病毒感染也无关。
人疱疹病毒(Humanherpesvirus)EB病毒(EBV)和人乳头瘤病毒(HPV)，在CRS发病中的作用也需要更多的研究证据。Wangetal[]培养下鼻甲和鼻息肉样本，分别用单纯疱疹病毒-1(HSV1)或金黄色葡萄球菌单独或两者的组合来感染样本。与对照组或仅感染金黄色葡萄球菌的样本相比，HSV1联合金黄色葡萄球菌感染的上皮损伤评分明显高于其他，提示HSV-1感染有利于金黄色葡萄球菌的侵袭。综上所述，病毒感染通过损失气道屏障可能导致CRS的进展和加重，尽管还需要进一步的研究。
（2）细菌（Bacteria）
CRS急性加重与特定细菌感染关系密切，可能是病毒感染后促使了这一过程，但仍不清楚特定细菌的存在或数量是否与CRS进展的原因。
共生体（Commensals）可能在免疫启动和健康窦黏膜发育中起重要作用，大多数微生物菌落是良性的，甚至是有益的。在呼吸道粘液中的常驻微生物有效地提供了第一道防线，因为共生生物防止了病原体的定植或增殖，并能提供某些增强黏膜健康的局部代谢物。
有证据表明CRS表型与不同的微生物群落有关。此外，鼻窦细菌微生物在个体之间和不同鼻窦位置之间存在显著差异，在鼻窦术后微生物群落发生短暂的变化。Laletal（）报道CRSsNP患者鼻腔微生物多样性降低，厌氧微生物富集。也有研究显示鼻窦开放的大小，以及合并哮喘会影响常驻菌群，并可能预测手术结果。Copelandetal（）显示大肠埃希菌在CRS患者鼻窦中过高。而每个致病微生物的功能不同，并导致不同宿主免疫反应。
新的分子微生物群数据显示CRS是整个群落的失调，而不是单个微生物引发的黏膜炎症。迄今为止没有研究表明特定生物体在CRS中起到任何关键作用，但却表明两个细菌属（棒状杆菌和柠檬酸杆菌属）的耗竭与CRS有关。
流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌等病原体均可在CRS患者中形成鼻窦生物膜，其中一些与预后不良有关。此外，筛窦与中鼻甲的生物膜的细菌组成也不同。生物膜与黏膜炎症重、脓性鼻腔分泌物、术前Lund-Kennedy评分、血清总IgE和先前ESS史有关。筛骨炎和细菌生物膜程度也相关。总的来说，形成生物膜病原体的存在与CRS之间存在关联。生物膜可能是CRS发病机制中的一个重要因素，与CRS对常规治疗抵抗有关。
然而，只凭存在生物膜并不能代表CRS病理机制，因为鼻鼻窦腔在健康和疾病状态下都具有共生的和病理性生物膜。此外，生物是膜微生物的一种生存适应，致病性生物膜可能反映了致病菌对应激的反应(例如对抗生素的反应或抵抗)。
总之，生物膜在CRS病因和发病机制中的作用尚不清楚。
在三分之一人的鼻腔中存在金黄色葡萄球菌的定植，在嗜酸性CRS、特别是哮喘伴有CRSwNP患者中金黄色葡萄球菌的定植率更高。金黄色葡萄球菌也能驻留在鼻上皮细胞内，与CRS预后不良有关。然而，迄今为止对鼻窦微生物群的研究并没有表明金黄色葡萄球菌在普通CRS中的关键作用。证据表明金黄色葡萄球菌与CRS亚型，特别是嗜酸性粒细胞增多的严重的CRSwNP和哮喘患者密切相关。高组织嗜酸性粒细胞增多通常与高水平的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13有关，这些细胞因子也称为2型细胞因子（Type2CRS）。
Type2炎症应该是独立地，但它有利于金黄色葡萄球菌的定植，因为Type2炎症会抑制针对金黄色葡萄球菌的正常免疫反应的各个方面。然而，金黄色葡萄球菌与2型CRS细胞因子信号之间的联系尚不清楚。
此外，金黄色葡萄球菌还能分泌超抗原毒素，可直接改变宿主的免疫反应，部分能刺激局部产生多克隆IgE。这种超抗原现象在欧洲人群普遍，但是亚洲人群的鼻息肉Type2型CRS中少见，也很少有超抗原的报道。因此，推测超抗原会加重但不是启动CRS2型炎症。但是，最近有研究报道金黄色葡萄球菌是CRS2型炎症的关键参与者，主要通过TLR2(Toll样受体2)驱动2型炎症。
总体来讲，某种程度的细菌失调可能与CRS的发病机制有关，尽管尚不清楚其在CRS机制中的重要性。
（3）真菌（Fungi）
研究未能证实真菌是CRS的关键驱动因素，但真菌的定植会影响黏膜的健康。与细菌相似，真菌也能形成生物膜和分泌毒素，但与CRS发病机制的相关性尚不确定。
总体上，在CRS患者鼻腔存在真菌，许多真菌有刺激炎症反应的能力，至少在体外是如此。然而，与CRS发病机制的相关性极不确定，因为以真菌为导向疗法无效。
虽然不能确定真菌在CRS发病机制中的广泛作用，但真菌与两种CRS亚型有关：（1）真菌球和（2）过敏性真菌鼻窦炎(AFRS)。曲霉可引起真菌球。
过敏性真菌性鼻-鼻窦炎20多年前被经典定义为：1)1型超敏反应；2)鼻息肉；3)特征性Ct变化；4)嗜酸性粘液；5)窦内存在非侵袭性真菌。EPOS专家组认为过敏性真菌性鼻-鼻窦炎(AFRS)应被视为嗜酸性真菌性鼻-鼻窦炎的一个亚组，为对真菌过敏反应的患者（皮肤点刺阳性和/或特异性IgE）。
尽管表型不同，在分子水平上区分AFRS和CRSwNP却很困难[]。固有免疫缺陷(可能在TLR4中)可能是AFRS患者鼻窦腔真菌积累的原因。真菌具有固有的蛋白酶效应，诱导2型细胞因子信号，导致嗜酸性粘蛋白的积累，其组织学特征是脱落的上皮细胞、嗜酸性粒细胞、Charcot-Leyden晶体和分散的真菌菌丝。
真菌驱动AFRS，以真菌为靶向的T细胞和B细胞是疾病主要特征。随着病情进展，黏膜屏障损伤可能导致许多其他定植微生物被暴露成为了黏膜免疫攻击的靶向，从而模糊了AFRS和CRSwNP之间的区别。
（4）其他环境因素
（a）过敏原：变应性鼻炎(AR)与慢性鼻-鼻窦炎的关系已经研究了几十年，但关系仍存在争议，但其意义不明确。在未手术状态下，过敏原对鼻窦粘膜的接触应该是有限的，但它们肯定会引发鼻腔炎症，减少鼻窦引流。
一种“过敏性CRS表型”被提出，主要表现为严重的鼻腔炎症和轻微的鼻窦炎症。
严重的CRS一般不被视为过敏性疾病，但合并过敏性鼻炎会加重CRS的2型炎症机制。过敏不会增加CRSwNP的概率。
最近在中国人群中的一项研究显示，在特应性和非特应性CRSsNP患者中有不同的粘膜免疫病理特征，表明在中国人群中，合并AR的CRSsNP可能更多与2型炎症机制有关，而没有合并AR的CRSsNP则表现出更多的非2型炎症机制。
显然，在2型炎症的细胞因子方面，AR和CRS之间存在显著的重叠。虽然CRS的启动机制尚不清楚，但过敏原致敏和上皮表面的复杂相互作用，至少部分与CRS存在关联。过敏原通常具有内在的蛋白酶活性，可以通过三种主要途径与上皮细胞相互作用：
A.直接影响连接蛋白
B.与细胞表面蛋白酶激活受体反应
C.Toll样受体4(TLR4)依赖的上皮激活
过敏原的蛋白酶活性可能导致上皮源性2型驱动细胞因子和趋化因子的释放，其中一些也与CRS有关。研究显示嗜酸性CRS患者鼻上皮细胞中两种蛋白酶抑制剂(cystatinAandSPINK5)的表达较低，这表明蛋白酶和蛋白酶抑制剂在黏膜屏障内的失衡可能是2型疾病的发病机制。
（b）吸烟：接触烟草烟雾可改变鼻窦粘膜，在危险因素中，电子烟、环境暴露和职业暴露与CRSwNP关系最密切。
（c）有研究发现息肉组织中重金属含量增加，提示重金属暴露在CRSwNP发病机制中的作用。
（d）营养对CRS发病机制的影响知之甚少。维生素D及其受体可能参与免疫系统的调节，并可能在CRS中发挥作用。
上期回顾：
疫期读书会（一）EPOS学习：鼻窦炎的分型
疫期读书会（二）：EPOS：不同鼻窦炎的治疗推荐
疫期读书会（三）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（上）
疫期读书会（四）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（中）
疫期读书会（五）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（下）
疫期读书会（六）：EPOS：CRS的流行病学及易感因素
疫期读书会（七）：EPOS：CRS的病理生理学（上）
-END-
今天读书会内容就先到此啦，下次为《慢性鼻窦炎的病理生理学（下）》。
刘锦峰
副主任医师医学博士
主要从事：鼻内镜鼻窦外科及鼻颅底外科学。担任《中国医学文摘耳鼻咽喉科学》杂志编委，《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》、《MedicalScienceMonitor》、《JournalofInternationalMedicalResearch》、《WorldJournalofSurgicalOncology》、《SurgicalandRadiologicAnatomy》审稿专家，中国医疗保健国际交流促进会听力学分会委员，中国老年医学会耳科分会委员兼秘书。以第一或通讯作者发表论文50余篇、其中SCI文章14篇。主持课题研究3项。主要研究方向为鼻内镜鼻窦外科的解剖与临床。
出诊时间：
每周三上午周五上午
作者：刘锦峰
编辑：杜晶艳
审校者：刘锦峰
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